RESUMEN
Partiendo de los resultados de los principales estudios clínicos, este artículo reúne los conceptos fundamentales del tratamiento de la hipercolesterolemia, con énfasis en que se pueden conseguir los objetivos terapéuticos de cLDL con la combinación de los medicamentos disponibles.
COMENTARIO
¿Hasta dónde llegar?
Los estudios de intervención con medicación hipolipemiante demuestran que la reducción del nivel de cLDL se asocia a una disminución de la morbilidad y la mortalidad cardiovascular, tanto en prevención primaria como secundaria, sin aumentar la incidencia de efectos adversos: por cada 40 mg/dl aproximadamente de reducción del cLDL se consigue una reducción del riesgo relativo del 22 %.
Por su parte, los estudios sobre la placa de ateroma confirman la relación lineal entre el descenso del cLDL y la carga de ateroesclerosis coronaria. Existe el consenso de que con un nivel de 70 mg/dl se frena la progresión, y por debajo se inicia la regresión.
Se ha probado que no hay un valor de cLDL por debajo el cual cese el beneficio preventivo de la disminución; es decir, «el cLDL, cuanto más bajo, mejor». Asimismo, el beneficio es mayor cuanto mayor es el tiempo que el cLDL permanece bajo: cuánto más se tarde en alcanzar los objetivos terapéuticos de cLDL, mayor será el riesgo de complicaciones cardiovasculares.
Se ha visto también que reducir la dosis de la estatina, cambiar a una estatina menos potente o no emplear el tratamiento combinado cuando es necesario se asocia con un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares, y suspender la medicación conlleva un incremento de la mortalidad coronaria y de los episodios cardiovasculares.
Riesgo residual dependiente del cLDL
Incluso con el tratamiento adecuado, los pacientes de riesgo cardiovascular alto o muy alto presentan un elevado riesgo residual de presentar nuevos episodios cardiovasculares. No obstante, en la práctica clínica la causa más frecuente de riesgo residual alto es la falta de consecución de los objetivos terapéuticos de cLDL. Entre los motivos de este control insuficiente están la subestimación del riesgo cardiovascular, la posibilidad de efectos adversos por el tratamiento, el uso escaso del tratamiento hipolipemiante combinado y la falta de adherencia al tratamiento.
Para conseguir una prevención cardiovascular eficaz, es fundamental adecuar la intensidad del tratamiento hipolipemiante al riesgo cardiovascular de cada paciente, para alcanzar los objetivos de cLDL lo antes posible.
Los fármacos hipolipemiantes tienen mecanismos de acción complementarios que permitirían alcanzar los objetivos de cLDL en una mayor proporción de pacientes. En este sentido, una utilización más amplia de la combinación de estatina y ezetimiba mejoraría los porcentajes de control del colesterol, con un perfil de seguridad excelente.
Tratamiento combinado de la hipercolesterolemia
Cuando no se logra el objetivo de cLDL con la dosis máxima tolerada de una estatina de alta intensidad, se recomienda combinarla con ezetimiba. Si no es posible, se puede combinar la estatina con una resina de intercambio aniónico, como la colestiramina o el colestipol. Si no se logra el objetivo de control con este tratamiento, se debe considerar añadir un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina/kexina de tipo 9 (iPCSK9).
Estatinas
Son los medicamentos más eficaces para disminuir el colesterol aterogénico y prevenir la enfermedad cardiovascular. Su principal indicación es el tratamiento de la hipercolesterolemia, aunque también están indicadas para pacientes con dislipemia mixta, pues disminuyen tanto el cLDL como los triglicéridos. Las estatinas más potentes producen un descenso del cLDL que supera el 50 %.
Para escoger la estatina y la dosis más adecuada, se debe considerar el porcentaje de descenso del cLDL necesario en el paciente, así como las interacciones farmacológicas y los efectos secundarios. La rosuvastatina, la pravastatina y pitavastatina no se metabolizan por la vía del citocromo P450 3A4, por lo que su potencial de efectos adversos es menor. Es preferible escoger desde el inicio la estatina y la dosis adecuada para alcanzar el objetivo de cLDL en un primer paso, sobre todo en los pacientes de riesgo cardiovascular alto o muy alto.
Las estatinas tienen un perfil de seguridad alto y se toleran bien. La miopatía es el principal efecto adverso. En el 10 % de los pacientes pueden aparecer mialgias o debilidad muscular, frecuentemente sin aumento de las enzimas musculares. Si estas superan 5 veces el límite superior de referencia, se debe interrumpir el tratamiento, por el riesgo de evolución a rabdomiólisis. Esto es más frecuente en pacientes con factores predisponentes, como el consumo excesivo de alcohol, el hipotiroidismo, la deficiencia de vitamina D y la insuficiencia renal.
En dosis altas, las estatinas pueden aumentar las transaminasas, por lo general menos de 3 veces el valor máximo de referencia. También se asocian a un aumento del riesgo de diabetes, aunque el beneficio de la prevención cardiovascular compensa este riesgo.
Ezetimiba
La ezetimiba disminuye la absorción intestinal del colesterol de los alimentos y del contenido en la bilis. Se metaboliza por vías independientes del citocromo P450, por lo que tiene un escaso potencial de interacciones.
Cuando se combina con estatinas, incrementa el descenso del cLDL entre el 15 % y el 30 % y puede doblar el porcentaje de pacientes que logran el objetivo. Tiene un escaso potencial de interacciones y se tolera bien; los efectos secundarios cuando se combina con estatinas son similares a los de la monoterapia con estas últimas. Esta asociación permite utilizar dosis menores o intermitentes de estatinas en pacientes intolerantes.
Distintos ensayos clínicos (como el IMPROVE‑IT) han demostrado que el tratamiento combinado con estatinas y ezetimiba tiene un efecto preventivo sobre la enfermedad cardiovascular aterotrombótica mayor que la estatina sola. El efecto hipolipemiante de la ezetimiba parece ser mayor en los pacientes diabéticos, y el efecto preventivo de la enfermedad cardiovascular, también (proporcional a dicho efecto hipolipidemiante).
Resinas de intercambio aniónico
Su principal indicación es la combinación con estatinas para potenciar su efecto reductor del cLDL en los pacientes que requieren descensos muy pronunciados del colesterol o en aquellos en los que las dosis altas de estatinas no pueden utilizarse. Son los únicos fármacos hipocolesterolemiantes que pueden utilizarse en mujeres que puedan iniciar una gestación, aunque no se aconsejan durante el embarazo, por la falta de ensayos clínicos.
Su principal efecto secundario es el estreñimiento, que disminuye con hidratación y un aporte adecuado de fibra. No tienen efectos sistémicos.
Inhibidores de la proteína PCSK9
Al unirse al receptor LDL, la PCSK9 provoca su degradación e impide su reciclaje. Por tanto, determina un menor catabolismo de las partículas LDL y aumento de los niveles séricos de cLDL.
Actualmente están disponibles dos anticuerpos monoclonales inhibidores de la actividad PCSK9 (iPCSK9): evolocumab y alirocumab. Se ha demostrado que, al añadirlos a una estatina ―con o sin ezetimiba―, se logran descensos adicionales del cLDL mayores al 60 %.
Debido al elevado coste, su uso queda limitado a grupos específicos de pacientes. Las principales indicaciones son la hipercolesterolemia familiar heterocigótica y la hipercolesterolemia grave en pacientes de alto riesgo cardiovascular cuando no se logran los objetivos terapéuticos con estatinas de alta intensidad, a las dosis máximas toleradas, asociadas o no con ezetimiba.
Se administran por vía subcutánea cada 2‑4 semanas y los efectos secundarios son escasos, generalmente limitados a molestias en el sitio de inyección.
